冷球蛋白自身抗体

缺乏可解释这些结果。Cγ2和Cγ3裂隙类似RF的连接区。另一方面，一些IgMRF特异

性与人异种的IgG不同，抗原位点相关或包含了异型的Gml，存在与Fc^，段的Cγ2—Cγ3相接的区域，近Cγ3区的尾端。

 

    CH3区的糖基化位点可能影响冷球蛋白的连接，然而，EMC病人的单克隆RF的蛋白连接受到IgG的Fc段*型的影响。一些IgG*型的改变可能是引起冷沉淀的因素。特定*型的改变不仅发生在冷球蛋白血症的鼠模型也发生在人类，但发生机制尚未明确。

 

    MRL-pr鼠的冷沉淀型RF是富含IgG3的标志，就像无自身免疫性疾病的小鼠经细菌脂酶多糖或疟疾寄生虫刺激而引起的多克隆的B细胞增殖。lpr种系小鼠血清中含有等量的IgGl，IgG2a及IgG2b；但IgG3亚型较少。MRL-lpr小鼠的RFV区序列可能较其他种系的小鼠RF因子的V区的突变范围更广，因而也更易发生冷沉淀，即RF不同的特异性。C~3恒定区在冷球蛋白的形成中起直接的作用：鼠抗体（mAb）从IgM转换为IgG3从而获得冷球蛋白的活性，但当IgG3转换为IgGl后就失去了其活性。

 

    大多数冷球蛋白血症患者血清中RF优先与IgGl和（或）IgG2结合，少数与IgGl、IgG2及IgG3均可良好结合。EMC患者的单克隆RF可与多克隆及单克隆的IgGl、IgG2、IgG4的民段良好结合，类风湿关节炎及系统性红斑狼疮杂交瘤产生的RF与单克隆的IgGl的Fc段结合较差，但与得自多克隆RA的Fc段结合较好。Fc段的氨基酸序列在决定结合强弱上起关键性作用。既然每个单克隆RF都与同型的Fc段显示特异性的结合，那就表明在Fc段上有多个RF结合位点。

 

    大多数不相关个体中的RFV。基因显示交叉反应的*型（cross-reactive idiotype，CRl）。多数单克隆IgM RF有两个序列依赖性CRI，相当于x轻链的第二互补决定区（CDR为重链的高变区）和x轻链第三个的互补决定区。与IgM RF轻链上的CRI相比，重链的*型是个体化的。说明要么RF H链由许多不同的V11和D11基因编码，要么IgM RF H链是有限的Vu基因高度变异的结果。因此，在混合型冷球蛋白血症中单克隆IgMRF合成是个体遗传型稳定的，表明RF可变区在整个疾病的发展过程中不受基因超突变的影响。

 

    有7％一10％的单克隆IgM是冷球蛋白。流式细胞仪和外周血淋巴细胞免疫球蛋白基因重排分析发现EMC患者的RF是B细胞克隆扩增的产物。如Cα，Cβ和J11基因；特异性探针检测12例EMC患者B细胞克隆，发现2例患者弘重链和x轻链细胞特异性增殖。由此可推测单株B细胞产生一个特异性的*型的单克隆抗体，随着B细胞内Ig基因重排，就有可能出现产生冷球蛋白的前体细胞。

 

    目前，髓着对IgM冷球蛋白研究的不断深入；RF的Fab段及对应自身抗原IgG的Fc段反应这一经典观念受到挑战。同时又具有抗自身及相应IgGF（ab）’2；片段的抗*型反应。例如，有报道显示在一组患者中4／5个体血清中IgG有抗HBsAg的反应性，IgM型RF与相应IgG的反应可被加入的HBsAg抑制，说明IgG的抗原结合位点也是IgG与IgM冷球蛋白结合的位点，由此推断IgM型RF具有抗*型反应。冷球蛋白遇冷后亲和力增加，形成复合物，因而出现水溶性降低的现象。