20年解密轴突变性之谜

在超过一个世纪的时期里，科学家们认为从神经元细胞体上切断的受损轴突被动衰弱的原因是在于缺乏营养。然而在20世纪90年代早期发现一种称为慢沃勒变性（Wlds）的小鼠变异可以在数周内抑制轴突变性。这一发现迫使科学家们重新评估沃勒变性（受损轴突通过这一被动的过程进行退化）以及考虑一种类似凋亡的主动轴突自毁程序发挥了作用的可能性。

通过此前在果蝇中的遗传筛查应该有可能鉴别出显示Wlds样轴突保护作用的突变。Freeman和同事们对超过2000种果蝇突变进行了筛查以寻找显示切断轴突长期存活的突变。Freeman说他的同事们付出了极大的努力。这一筛查耗费了2年半的时间，Freeman实验室的七名学生和博士后对每种果蝇突变体开展了艰苦的劳动密集型的实验来鉴别在神经损伤后抑制了轴突变性的果蝇。
通过这些测试，他们从2000个果蝇突变中鉴别出了三个突变体，这三种突变体切断的轴突在整个果蝇的生命期内存活。随后利用新一代测序和染色体缺陷绘制技术（chromosome deficiency mapping technique）分离出了三种突变体中受累的基因dSarm。它们是功能缺失的等位基因，无法生成dSarm/Sarm1分子的果蝇在损伤30天后显示了延长的轴突存活。Freeman和同事还证实缺乏Sarm1（dSarm哺乳动物同源物）的小鼠也显示了显著的损伤轴突维持。这些研究发现提供了*直接的证据表明沃勒变性是由一种保守的轴突死亡程序驱动而非针对轴突损伤的被动反应。

研究的*作者Osterloh说：“20年来人们一直在寻找正常功能是促进轴突变性的基因。发现dSarm/Sarm1基因具有巨大的治疗潜力，例如将它作为罹患涉及轴突损伤疾病的患者的抑制靶点。
下一步Freeman和同事们打算鉴别轴突死亡信号通路中的其他基因，并研究是否与特异的神经退行性疾病有关联。Freeman 说“我们正在致力于了解在肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿氏病中轴突死亡的作用。这些研究发现有可能在许多神经退行性疾病中具有广泛的治疗潜力，我们对于这种可能性感到非常的兴奋。”